2-1) جمع‌آوری سری داده‌ها………………………………………………………………………………………………………………..10
2-1-1) روش‌های تقسیم بندی سری داده‌ها……………………………………………………………………………………………….10
2-1-1-1) تحلیل خوشه‌ای (CA)……………………………………………………………………………………………………….11
2-1-1-2) انواع خوشه‌بندی……………………………………………………………………………………………… …………….12
2-1-1-3) اندازه‌گیری فاصله ……………………………………………………………………………………………………………13
2-1-1-4) دسته‌بندی تفکیکی……………………………………………………………………………………………………………14
2-1-1-4-1) دسته بندی مبهم C- میانگین………………………………………………………………………………………….14
2-1-1-4-2) الگوریتم دسته‌بندی QT………………………………………………………………………………………………15
2-1-1-4-3) خوشه بندی K- میانگین………………………………………………………………………………………………15
2-2) بهینه‌سازی ساختارهای مولکولی…………………………………………………………………………………………………………………………….17
2-3) محاسبه توصیف‌کننده‌های مولکولی   17
2-3-1) توصیف‌کننده‌های ساختاری………………………………………………………………………………………………………………………..19
2-3-2) توصیف کننده‌های توپولوژیکی……………………………………………………………………………………………………………………19
2-3-2-1) توصیف‌کننده‌های جزء……………………………………………………………………………………………………………………..19
2-3-2-2) اندیس‌های توپولوژی   19
2-3-2-3) توصیف‌کننده‌های زیرساختاری   20
2-3-2-4) توصیف‌کننده‌های محیطی………………………………………………………………………………………………………………….20
2-3-3) توصیف‌کننده‌های هندسی.. 20
2-3-4) توصیف‌کننده‌های الکترونی.. 21
2-3-5) توصیف‌کننده‌های فیزیکو شیمیایی………………………………………………………………………………………………………………..21
2-3-6) توصیف‌کننده‌های توسعه یافته………………………………………………………………………………………………………………………21
2-3-7) توصیف‌کننده‌های LFER……………………………………………………………………………………………………………………………22
2-4) تجزیه و تحلیل آماری توصیف‌کننده‌ها و انتخاب مؤثرترین

آنها…………………………………………………………………………………..22
2-4-1) الگوریتم ژنتیک (GA)……………………………………………………………………………………………………………………………….23
2-4-1-1) اصول الگوریتم‌های ژنتیکی…………………………………………………………………………………………………24        2-4-1-2) روش‌های انتخاب…………………………………………………………………………………………………………………….25
2-5) ایجاد مدل­های آماری 26
2-5-1) رگرسیون خطی چندگانه…………………………………………………………………………………………………………..26
2-5-2) شبکه‌های عصبی پرسپترون چندلایه(MLP)…………………………………………………………………………………….27
2-5-2-1) تک نرون و ساختار (MLP)………………………………………………………………………………………………..28
2-5-2-2) پرسپترون چند لایه……………………………………………………………………………………………………………30
2-5-2-3) آموزش شبکه‌های عصبی MLP……………………………………………………………………………………………30
2-6) انتخاب بهترین مدل و ارزیابی اعتبار مدل انتخاب شده 33
2-6-1) قلمرو کاربرد مدل………………………………………………………………………………………………………………….37
2-7) نرم افزارهای مورد استفاده………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………38
2-7-1) بسته نرم افزاری Hyperchem………………………………………………………………………………………………………………………38
2-7-2) بسته نرم افزاری MOPAC…………………………………………………………………………………………………………………………..38
2-7-3) بسته نرم افزاریSTATISTICA  39
2-7-4) نرم افزار دراگون. 39
2-7-5) نرم افزار CODESSA………………………………………………………………………………………………………………………………..39
فصل سوم: مدلسازی QSAR سمیت مایعات یونی.. 41
3-1) روش کار  43
3-1-1) سری داده‌ها………………………………………………………………………………………………………………………………………………43
3-1-2) محاسبه و پیش‌پردازش توصیف‌کننده‌ها…………………………………………………………………………………………………………53
3-1-3) انتخاب اعضای سری‌های آموزشی و ارزیابی به روش خوشه‌بندی k-میانگین……………………………………………………….54
3-1-4) انتخاب بهترین توصیف کننده و مدل‌سازی خطی…………………………………………………………………………………………….55
3-1-5) مدلسازی غیر خطی با شبکه‌ی عصبی مصنوعی پرسپترون چند لایه. 56
3-2) بحث و نتیجه‌گیری   57
3-2-1) تفسیر توصیف‌کننده‌ها………………………………………………………………………………………………………………………………..75
3-2-2) بررسی نتایج……………………………………………………………………………………………………………………………………………..61
3-2-3) ارزیابی نتایج مدل………………………………………………………………………………………………………………………………………63
3-3) جمع‌بندی نهایی   65
فصل چهارم: پیش‌بینی دمای ذوب مایعات یونی و نمک‌های مربوطه با بهره‌گیری از رویکرد QSPR.. 67
4-1) روش کار  70
4-1-1) سری داده‌ها………………………………………………………………………………………………………………………………………………70
4-1-2) محاسبه و پیش‌پردازش توصیف‌کننده‌ها…………………………………………………………………………………………………………72
4-1-3) تقسیم‌بندی سری داده‌ها توسط روش تحلیل خوشه‌ای……………………………………………………………………………………….73
4-1-4) انتخاب متغیر و مدل‌سازی خطی……………………………………………………………………………………………………………………74
4-1-5) مدل‌سازی به روش شبکه‌ی عصبی پرسپترون چند لایه (MLP) 77
4-2) بحث و نتیجه‌گیری   79
4-2-1) تفسیر توصیف‌کننده‌ها………………………………………………………………………………………………………………………………..79
4-2-2) ارزیابی نتایج مدل‌ها…………………………………………………………………………………………………………………………………..81
4-3) جمع‌بندی نهایی…………………………………………………………………………………………………………………………………………………82
منابع. 83
 
 
 
فهرست شکل­ها
عنوان                                                                                                                                            صفحه
شکل 2-1: طرحی ساده از خوشه بندی سلسله‌ای…………………………………………………………………………………………………………….. 13
شکل 2-2: شمایی کلی از الگوریتم ژنتیک……………………………………………………………………………………………………………………. 25
شکل 2-3: شمایی کلی از یک نرون……………………………………………………………………………………………………………………………… 29
شکل 2-4: ساختار کلی پرسپترون تک لایه…………………………………………………………………………………………………………………….. 29
شکل 2-5: ساختار شبکه پیشرو دولایه با توابع سیگموید در لایه پنهان و لایه خروجی………………………………………………………….. 30
شکل 2-6: کمینه کلی و کمینه محلی……………………………………………………………………………………………………………………………. 31
شکل 2-7: ساختار کلی آموزش با ناظر…………………………………………………………………………………………………………………………. 32
شکل 3-1: شمایی از شبکه‌ی بهینه شده‌ی پرسپترون………………………………………………………………………………………………………….. 57
شکل 3-2: نمودار مقادیر تجربی سمیت در برابر مقادیر محاسبه شده با مدل پرسپترون چند لایه……………………………………………….. 62
شکل 3-3: نتایج تحلیل حساسیت………………………………………………………………………………………………………………………………….. 63
شکل 3-4: قلمرو کاربرد مدل ارائه شده به صورت نمودار ویلیامز……………………………………………………………………………………… 64
شکل 1-4: نمودار حاصل از آنالیز خوشه‌ای……………………………………………………………………………………………………………………. 76
شکل 4-2: نمودار تغییر ضریب همبستگی و لگاریتم خطای استاندارد مدل در برابر تعداد توصیف‌کننده‌ها…………………………………. 75
شکل 4-3: شبکه‌ی عصبی پرسپترون طراحی شده جهت پیش‌بینی دمای ذوب مایعات یونی…………………………………………………….. 78
  شکل 4-4: نمودار حاصل از تحلیل حساسیت…………………………………………………………………………………………………………………… 79
شکل 4-5: قلمرو کاربرد مدل……………………………………………………………………………………………………………………………………….. 81
  
فهرست جدول­ها
عنوان                                                                                                                                            صفحه
جدول 3-1: سری داده‌های سمیت تجربی و پیش بینی شده به صورت (log EC50)……………………………………………………………… 44
جدول 3-2: ماتریس ضرایب همبستگی بین توصیف­کننده­های انتخاب شده………………………………………………………………………….. 55
جدول 3-3: آنیون‌های متنوع به کار رفته در ساختار مایعات یونی موجود در سری داده………………………………………………………….. 60
جدول 3-4: پایه‌های کاتیونی به کار رفته در سری داده……………………………………………………………………………………………………… 61
جدول 3-5: نتایج حاصل از مدل‌های خطی و غیر خطی…………………………………………………………………………………………………….. 62
جدول 4-1: مقادیر پیش‌بینی شده و تجربی دمای ذوب مایعات یونی……………………………………………………………………………………. 70
جدول 4-2: ماتریس ضرایب همبستگی بین توصیف‌کننده‌های انتخاب شده………………………………………………………………………….. 76
جدول 4-3: ضرایب و آماره‌های مدل MLR………………………………………………………………………………………………………………… 77
جدول 4-4: نتایج حاصل از مدل‌های خطی و غیرخطی……………………………………………………………………………………………………… 78
 
 
مقدمه
کمومتریکس[1] یا شیمی سنجی در حقیقت کاربرد علوم آمار، کامپیوتر و ریاضی در شیمی می‌باشد [1]. از روش‌های ذکر شده برای درک بهتر اطلاعات شیمیایی که در آزمایشگاه بدست می‌آید استفاده می‌شود، به این صورت که با استفاده از تحلیل داده‌های شیمیایی بدست آمده اطلاعات مفید استخراج می شود تا با توجه به این اطلاعات بتوان آزمایش‌های مورد نظر را با بازدهی بهتر طراحی کرد.کاربرد روش‌های ریاضی در شیمی سابقه دیرین دارد ولی با توجه به پیشرفت علوم کامپیوتر و کاربرد آن در علوم روش‌های کمومتریکس در دهه اخیر پیشرفت بسیار داشته است. در این دو دهه روش‌های کمومتریکس مختلفی توسط شیمیدان‌ها با کمک متخصصین علوم کامپیوتر، ریاضی و آمار ارائه شده است. بسیاری از شیمیدان‌ها و کسانی که از روش‌های کمومتریکس استفاده می‌کنند دانشمند سوئدی به نام ولد[2]را به عنوان اولین کسی که این روش‌ها را معرفی کرده است نام می‌برند و به او لقب پدر علم کمومتریکس را داده‌اند [2]. کمومتریکس درشاخه­های مختلف شیمی مورد استفاده قرار می‌گیـرد. بـرخی از کاربرد­های آن شامل کنترل فرآیندها، تجزیه و تحلیل و شناخت الگوها، پردازش علائم و بهینه کردن شرایط می­باشد.  یکی از زمینه­های مهم کاربرد کمومتریکس در مطالعاتی است که خواص مولکولها را به ویژگی­های ساختاری آنها نسبت می­دهد. موارد خاصی از این تحقیقات و مطالعات شامل موارد رابطه‌ی کمی ساختار-فعالیت[3](QSAR)، رابطه‌ی کمی ساختار-سمیت[4](QSTR)، رابطه‌ی کمی ساختار-خصوصیت[5](QSPR) است که به منظور سهولت و کلی نگری تمامی این موارد تحت عنوان QSAR قرار می گیرند.
1-1) اجزای اصلی QSAR
یک رابطه ی کمی‌ساختار – فعالیت از سه بخش مجزای زیر تشکیل می‌گردد  ;[3]

داده‌های معتبر مربوط به فعالیت یا ویژگی مورد مطالعه که باید مدل سازی و در نهایت پیش بینی شوند. تعدادی از خصوصیاتی که می‌توانند برای مدل سازی QSAR مورد استفاده قرار گیرند به شرح زیر می‌باشند: فعالیت دارویی، فعالیت سمی، خصوصیات فیزیکوشیمیایی و تاثیرات سموم شیمیایی در محیط زیست.
توصیف‌کننده‌ها[6] یا همان متغیرهایی که مدل براساس آنها ساخته می‌شود. ویژگی‌های هر ملکول که معمولا با در نظر گرفتن ساختار ملکولی به صورت کمی‌محاسبه می‌شوند، در واقع همان متغیر‌های مورد استفاده در مدل سازی می‌باشند.
روشی (اعم از ریاضی یا آماری) که برای فرمول بندی مدل از آن استفاده می‌گردد.
روش‌های بسیاری جهت مدل سازی QSAR به کار می‌روند که تعدادی از آن‌ها به قرار زیر می‌باشند:
رگرسیون خطی چند تایی (MLR)[7]، روشی ریاضی است که معمولا برای برقراری ارتباط بین ویژگی­های ساختاری مولکول و خواص آن در مطالعات QSPR/QSAR به کار می­رود. این روش هنگامی که بین توصیف­کننده­ها بر­هم­کنشی وجود نداشته و ارتباط آن­ها با فعالیت مورد نظر خطی باشد مفید است.[4]
شبکه عصبی مصنوعی (ANN)[8]، که با تقلید از شبکه­های عصبی بیولو‍ژیکی مثل مغز انسان ساخته شده­اند الگویی برای پردازش اطلاعات می­باشند که بر پایه اتصال به هم پیوسته چندین واحد پردازشی عمل می­کنند [5].
ماشین بردار پشتیبان (SVM)[9]، یکی دیگر از روش­های یادگیری راهنمایی شده است که از آن برای طبقه بندی و آنالیز رگرسیون استفاده می­کنند[6] .
کمترین مربعات جزیی (PLS)[10]، این روش با روش MLR، تفاوت چندانی ندارد. تنها فرضیاتی که براساس آن ضرایب متغیرهای مدل محاسبه می‌گردند در دو روش با هم متفاوت است[7] .
1-2) انواع روشهای QSAR
روش‌هایQSAR  را می‌توان به سه گروه تقسیم‌بندی کرد[8]. اولین روش، QSAR دو بعدی است که در آن ساختار سه ‌بعدی مولکول در نظر گرفته نمی‌شود. در این روش مولکول با استفاده از یک سری توصیف‌کننده‌های مولکولی نمایش داده می‌شود که مقادیر عددی آن مشخصه مفاهیم متنوعی از ساختار مولکولی است و در مجموع با در نظر گرفتن فعالیت مشاهده شده مدل پیشگو ساخته می‌شود.
روش دوم QSAR سه بعدی است که بطور مثال با رهیافت CoMFA[11] نشان داده می‌شود [8]. در این روش ساختار سه بعدی مولکول مورد بررسی قرار می‌گیرد. به این منظور ابتدا مولکول در یک شبکه منظم سه‌ بعدی قرار گرفته و سپس برهمکنش‌های الکتروستاتیک و فضایی بین مولکول مورد نظر و یک اتم فرضی قرار گرفته در محل نقاط تقاطع این شبکه توری مانند (مثل کربن)، محاسبه شده و به عنوان توصیف‌کننده استفاده می‌شود تا با ایجاد مدل، برهمکنشهای الکتروستاتیک و فضایی مطلوب بدست آید. به وضوح این روش مزایای بسیار زیادی نسبت به روش ساده‌تر دو بعدی دارد اما پیچیدگی‌های آن نیز بیشتر است.
روش سوم که QSAR چهار بعدی است، یک روش توسعه یافته از QSAR سه بعدی می‌باشد و توسط هاپفینگر[12] و همکارانش ارائه شد [9] که اطلاعات مربوط به صورتبندی را در بعد چهارم در نظر می‌گیرد. مشابه با روش CoMFA،  QSARچهار بعدی با مشخص کردن یک مجموعه از نقاط شبکه که خصوصیات مولکول را ارزیابی کند شروع می‌شود. این روش علاوه بر نقاط شبکه از کل صورتبندی، نمونه برداری کرده و از اطلاعات بدست آمده از آن استفاده می‌کند تا سلولهای اشغال شده در شبکه را ارزیابی کند و از این خصوصیات مولکولی برای ساختن مدل استفاده می‌کند.
 
1-3) اهداف QSAR
روابط کمی‌ساختار – فعالیت باید به عنوان ابزاری علمی‌تلقی گردند که اجازه ی کشف و همچنین تجزیه و تحلیل روابط نهفته در میان داده‌های موجود را به ما می‌دهند. اهداف زیادی را از ایجاد یک QSAR می‌توان برشمرد که تعدادی از آنها به صورت زیر است[8]:
1- پیش بینی فعالیت زیستی وخصوصیات فیزیکو- شیمیایی
2- درک بهتر مکانیسم عمل دریک سری از ترکیبات شیمیایی
3- صرفه جویی درهزینه‌های تولید محصول ( داروها ، آفت کش‌ها ، و ترکیبات شیمیایی جدید)
4- کاهش دادن ودربرخی موارد حتی جایگزینی استفاده از حیوانات آزمایشگاهی
با توجه به این اهداف، مدل سازی خصوصیات مایعات یونی که از پرکاربردترین ترکیبات در علم شیمی بشمار می­روند، می­تواند بسیار مفید واقع گردد. در ادامه مایعات یونی به صورت مختصر معرفی گردیده­اند.
 
1-4) نگاهی گذرا برمایعات یونی
مایعات یونی اولین بار در سال ١٩١۴ با سنتز اتیل آمونیوم نیترات (نقطه ذوب C˚12) شناخته شدند اما تا سال ١٩۵١ کاربرد گسترده ای نداشتند [10] . در پی یافتن روش جدیدی برای تهیه آلومینیم به طریق آبکاری[13] با مخلوط کردن دو پودر سفید رنگ آلکیل پیریدینیوم کلرید با 3AlCl مشاهده شد که این دو با یکدیگر واکنش می‌دهند و مایع بی رنگ آلکیل پیریدینیوم تتراکلروآلومینات تولید می‌شود[11] . با این توصیف همچنان به این دسته از ترکیبات فقط با کنجکاوی نگاه می‌شد تا اینکه در چند دهه اخیر به عنوان جایگزین، برای حلال‌های آلی متداول واکنش‌های شیمیایی مطرح شدند. به طور کلی تعریف‌های گوناگونی برای یک مایع یونی وجود دارند که شاید پذیرفته شده‌ترین آنها «یک ماده متشکل از یون‌ها با نقطه ذوب پایین‌تر از 100 درجه‌ی سانتی‌گراد» باشد [12] . مایعات یونی را با نام های نمک های مذاب[14]، مایعات یونی غیرآبی[15] یا مایعات یونی دمای اتاق[16] نیز می‌شناسند[13] . اگر دمای ذوب نمک زیر دمای اتاق (25درجه‌ی سانتی‌گراد) باشد به آن مایع یونی دمای اتاق می‌گویند. این ترکیبات متشکل از یک کاتیون آلی غیر متقارن سنگین شامل فسفر یا نیتروژن مانند آلکیل ایمیدازولیوم، پیرولیدینیوم، آمونیم، فسفونیوم و انواع مختلفی از آنیون‌های آلی مانند تری فلئورو استات و یا آنیون‌های معدنی کلرید، برمید، تترافلئوروبورات و هگزافلئوروفسفات و … می‌باشند [13]. ترکیب آنیون‌ها و کاتیون‌های مختلف به طور گسترده تعداد مایعات یونی را گسترش داده‌است و تاکنون بیش از 2000 مایع یونی شناخته شده‌اند. از آنجا که معمولا می‌توان با اتصال یک کاتیون و آنیون خاص مایع یونی مورد نیاز برای یک کاربرد به خصوص را تولید کرد به این حلال‌ها، حلال‌ طراح[17] نیز گفته می‌شود[12] .
مهمترین ویژگی‌های مایعات یونی عبارت‌اند از:[14]

خواص فیزیکی مایعات یونی با تغییر ترکیب شیمیایی آنیون‌ها و کاتیون‌ها تغییر می‌کنند.
مایعات یونی غیر فرارند بنابراین در سیستم‌های با خلاء زیاد قابل استفاده‌اند که این موضوع از بروز برخی مشکلات فرایندی جلوگیری می‌کند.
بسیاری از ترکیبات آلی و معدنی در آنها قابل حل‌اند.
عدم حلالیت مایعات یونی در برخی از حلال‌ها (مانند آلکان‌ها) یک محیط قطبی غیر آبی ایجاد می‌کند که این عامل، در سیستم‌های جداسازی دو فازی و چند فازی، بازیابی کاتالیست را (فرایند سبز) آسان می‌کند.
این ترکیبات می‌توانند، نه تنها به عنوان یک حلال، بلکه به عنوان یک کاتالیست فعال نیز در واکنش شرکت کنند.
همچنین مایعات یونی خواص بی نظیر دیگری از قبیل پنجره‌ی الکتروشیمیایی وسیع، هدایت الکتریکی زیاد، تحرک یونی، گستره‌ی دمایی مایع وسیع، به شدت سولواته کننده، عدم فراریت،