چكیده 1

فصل اول: مقدمه 2

1-1- مروری برتاریخچه مشتقات پیران و کرومن‌ها 3

1-1-1- مقدمه 3

1-1-2- بررسی خواص بیولوژیکی مشتقات پیران. 5

1-2- برخی روش‌های سنتز مشتقات پیران. 12

1-3- مروری بر روش های سنتز مشتقات اسپیرواکسایندول. 26

1-4- خواص بیولوژیكی مشتقات اسپیرواکسایندول. 29

فصل دوم: بخش تجربی. 30

2-1- دستگاه ها و مواد مورد استفاده 31

2-2- روش تهیه کاتالیزور نانو کامپوزیت کائولن نقره …31

2-3- روش کلی برای تهیه مشتق‌های اسپیرواکسایندول در حضور کاتالیزور نانو کامپوزیت کائولن نقره در شرایط رفلاکس با حلال. 32

2-3-1- روش تهیه ترکیب 4a در حضور کاتالیزور نانو کامپوزیت کائولن نقره در شرایط رفلاکس با حلال اتانول  32

2-4- روش کلی برای تهیه مشتق‌های اسپیرواکسایندول در حضور کاتالیزور نانو کامپوزیت کائولن نقره در شرایط بدون حلال. 33

2-4-1- روش تهیه ترکیب 4a در حضور کاتالیزور نانو کامپوزیت کائولن نقره در شرایط بدون حلال  33

2-5- روش کلی برای تهیه مشتق‌های اسپیرواکسایندول در حضور کاتالیزور نانو کامپوزیت کائولن نقره در دمای اتاق  33

2-5-1- روش تهیه ترکیب 4a در حضور کاتالیزور نانو کامپوزیت کائولن نقره در دمای اتاق  34

فصل سوم: نتایج و بحث…… 35

3-1- بهینه کردن شرایط واکنش……. 36

3-1-1- انتخاب کاتالیزور مناسب.. 36

3-1-2- انتخاب حلال مناسب.. 36

3-1-3- انتخاب دمای مناسب.. 37

3-1-4- بهینه کردن میزان کاتالیزور. 38

3-2- روش بازیابی کاتالیزور. 39

3-3- تهیه تعدادی از مشتقات اسپرواکسایندول. 39

3-4- تفسیر داده‌های طیفی مشتقات اسپیرواکسایندول. 42

3-4-1- بررسی داده‌های طیفی ترکیب 2-آمینو-5-اکسو-اسپیرو]4،5،6،7،8-تتراهیدروسیکلوپنتا(b) پیران- 4وˊ3-(Hˊ3)-5فلوئوروایندول(Hˊ1)- ˊ2- ان-3-کربونیتریل. 42

3-5- مکانیسم پیشنهادی واكنش تهیهی مشتقات اسپیرواکسایندول. 43

3-6- داده‌های طیفی محصول‌ها 45

3-7- نتیجه گیری کلی 47

منابع. 49

چكیده انگلیسی. 50

چكیده

در این پروژه تعدادی از مشتقات اسپیرواکسایندول با بهره گرفتن از مشتقات ایساتین، مالونیتریل وسیستم­های انولیزه شونده در حضور کاتالیزور نانو­کامپوزیت­کائولن­نقره به عنوان کاتالیزور موثر قابل بازیابی و ارزان تهیه شد (طرح1). محصولات توسط طیف­های 1H NMR 13C NMR,IR, و نقطه ذوب مورد شناسایی قرار گرفتند. سایز ذرات کاتالیزور بوسیله تکنیک SEM اندازه ­گیری شد.

 

طرح1- سنتز مشتقات اسپیرو اکسایندول

1-1- بخش اول: مروری برتاریخچه سنتز مشتقات پیران و کرومن‌ها

1-1-1- مقدمه

ترکیب­های هتروسیکل درعلوم زیستی وشیمی آلی از اهمیت خاصی برخوردارند. برخی ازاین ترکیب­ها ازجمله کرومن‌ها به طوراختصاصی توسط شیمیدان­ها بررسی شده­اند. کرومن­ها دسته مهمی از هتروسیکل­های موجود درطبیعت می­باشند، که به دلیل فعالیت بیولوژیکی آنها مورد توجه قرار گرفته­اند.

مشتق­های کرومن اولین بار از درخت کردیا آلیدورا[1] که گونه بومی آمریکاست، استخراج و به عنوان داروی ضدالتهاب استفاده شدند. کرومن در نوعی گونه گیاهی دارای خاصیت دفع کننده حشرات می باشد. ماده اصلی دسته­ی مهمی از رنگ­های طبیعی به نام فلاون­ها[2] نیز دارای اسکلت کرومن می­باشد. از این دسته بنزوپیران­ها دارای اهمیت ویژه­ای می‌‌باشند.

درسال 1904 هوبن[3]  اولین مشتق­های بنزوپیران را از واکنش کومارین با آلکیل منیزیم‌هالید سنتزکرد  به تدریج با مشاهده اثرهای بیولوژیکی و صنعتی این دسته ترکیب­ها تحقیق­های گسترده­ای برروی بنزوپیران و کرومن­ها انجام شد، به طوری که امروزه اسکلت کرومن در ساختار بسیاری از داروها یافت می شود.

ترکیب­های که در آنها یک حلقه بنزن و پیران با درجه­های مختلف اکسایش و اشباع جفت می­شوند، در طبیعت بسیار رایج هستند. 1- بنزوپیران­ها دارای اسکلت ساختاری از جمله کرومان (1)، H4-­ کرومن (2) و H2-­ کرومن (3) هستند (شمای1-1).

 

شمای 1-1

H4-1- بنزوپیران­ها نسبتا ًغیرمعمول هستند و به عنوان حدواسط کلیدی سودمندی در سنتز بسیاری واکنش­گرهای دارویی می­باشند ، فقط تعداد کمی از فرآورده­های طبیعی دارای این ساختار جداسازی سوشناسایی شده است. H4-­ کرومن­ها با گروهای آمینو و سیانو واحد ساختاری بعضی از فرآورده­های طبیعی ویژه هستند. یکی از فرآورده­های طبیعی حاوی H4- ­کرومن ،7-هیدروکسی -6-­ متوکسی-­H4- کرومن (4) است، که توسط دی کورت [4] وهمکاران نیز سنتز شد [19]. این فرآورده‌ی طبیعی که خواص اورگانولپتیک[5] جالبی دارد، به همراه دیگرمشتق آن 6،7- دی متوکسی -­H4- کرومن (5) ازگیاه ویستریا ساینسیس[6] جداسازی شده است (شمای1-2).

شمای1-2

در مقایسه با H4- کرومن­ها موارد بسیاری از سنتز و جداسازی فرآورده­های H2- کرومن طبیعی گزارش شده است. ترکیبهای (7) و(6) که هر دو از اسانس برگ گیاه کالی پترانتز­تریکونا[7] جداسازی شده­اند، دارای اسکلت H2- کرومن می­باشند (شمای 1-3).

شمای 1-3

1-1-2- بررسی خواص بیولوژیکی مشتقات پیران

بنزوپیران­های چند عاملی واحد ساختاری برخی از ترکیب­های طبیعی و سنتزی را تشکیل می­دهند  وبه خاطرواکنش­پذیری ذاتی حلقه پیران، ایجاد کننده سنتون­های[8] متنوع می‌باشند. بنزوپیران­ها به عنوان مواد آرایشی[9]، رنگدانه[10]  وترکیب­های شیمیایی با قابلیت تجزیه زیستی بالقوه استفاده می­شوند.

کرومن­های مزدوج دارای گستره وسیعی از فعالیت­های بیولوژیکی از قبیل ضد­میکروبی ، تب­خال[11] ، جهش­ژنی[12] ،ضد تکثیر­سلول[13] ، فرمون­جنسی و ضد تومورو فعال سازسیستم مرکزی می­باشند.

2-آمینو-H4- کرومن­ها و مشتق‌هایش ازدیربازتوجه فراوانی را از سوی پژوهش­گران به خودجلب کرده­اند. زیراخواص بیولوژیکی چون، ایجاد کننده تشنج­موضعی، ادرارآور، ضدانعقادخون، ضدسرطان، فعال ساز سیستم عصبی مرکزی را دارا می­باشند.

 مشتق­های H4- کرومن دارای استخلاف، پروتئین­های Bcl-2   را به هم متصل می­ کنند. Bcl-2  وپروتئین­های مربوطه مرگ سلولی را برنامه ریزی کرده و برخی از بیماری­ها از جمله سرطان را کنترل   می­نمایند. ترکیب HA14-1 (8) که ازمشتق­های 2-آمینو-H4-کرومن می­باشد ، امکان اتصال پروتئین Bcl-2   رافراهم می­ کند و برسلول­های تومور غلبه می­نماید. کشف این ترکیب به توسعه داروهای ضدسرطان منجرشده است (شمای1-4).

 

شمای 1-4

به علاوه آن­ها می­توانند به عنوان ابزار شناخت بیماری­های ناشی ازجهش­های ژنی، به طورمثال بیماری­آلزایمر، بیماری‌هانتینگتون، بیماری پارکینسون، سندرم داون، اسکیزوفرنیا و تشنج ماهیچه دست وکمر به شمار روند.

برخی مشتق­های­4-آریل­- ­H­4- کرومن از قبیل 2- آمینو-3- سیانو-7- (دی متیل آمینو)-4-(3- متوکسی -4،5- متیلن دی اکسی فنیل )-­H4- کرومن (9) و2-آمینو­4-(3-برمو-4،5-دی متوکسی فنیل )-3-سیانو-7-دی متیل آمینو­H4- کرومن (10) در درمان سرطان به کار می‌روند (شمای1-5).

 

شمای 1-5

از­کوئوردینه­شدن لیگاند­ دودندانه­ای 3-هیدروکسی -2-­ (5-هیدروکسی پنتیل )­-­H4-کرومن-4-ان (11) با آهن،  كمپلكس (12) حاصل می­شود ، که در­درمان تالاسمی به­کارمی­رود (شمای1-6).

شمای 1-6

مشتق­های کرومان -2- کربوکسامید (13) و6-هیدروکسی -7-متوکسی -4-اکسو- H4-كرومن کربوکسیلیک اسید N-آلکیل آمید(14) دارای فعالیت ضداکسایش می‌باشند (شمای1-7).

شمای 1-7

کومارین (15) که به صورت طبیعی در طبیعت وجود دارد و بسیاری از مشتقات آن شناخته شده است و دارای فعالیت ضد انعقادی است. یک سم طبیعی در شبدر یک مشتق 4- هیدروکسی کومارین (16) می­باشد. از این خاصیت در داروسازی و برای درمان بیماری‌های قلبی و عروقی استفاده می­شود (شمای1-8).

شمای 1-8

وارفارین (17) که درابتدا به عنوان سم ضد جوندگان ساخته شده یک داروی مفید ضدانعقادی می‌باشد (شمای1-9).

شمای 1-9

ترکیب ندوکرومیل سدیم (nedocromil sodium) (18) یک عامل ضدحساسیت می­باشد (شمای1-10).

شمای 1-10

فلاون­های (19) که دارای حلقه‌ی پیران می­باشند در طبقه­ی مواد رنگی قرارمی­گیرند این ترکیب به عنوان ماده‌ی رنگی در انواع توت­ها، مرکبات، انواع چای و میوه و سبزیجات وجود دارند. این ترکیبات دارای خواص آنتی اکسیدان نیز می­باشند (شمای1-11).

 

شمای 1-11

ترکیب لاکتون H2-پیران-2- اون (20) به عنوان یک ضد قارچ بر روی میوه­ها مورد استفاده قرار می‌گیرد (شمای1-12) .

 شمای 1-12

تعدادی ازمشتقات ترکیبات (21)،(22)، (23)، (24)، به عنوان ضد باکتری و ضد قارچ شناخته شده‌اند (شمای1-13).

شمای 1-13

تركیب (25) دارای خاصیت ضدمیكروباكتری و ضدمیكروبی می­باشد (شمای1-14).

 

شمای 1-14

5- بنزیل اكسی-4- اكسو- H4- پیران-2-کربوکسیلیک اسید فنیل آمید (26) و ترکیب 5- بنزیل اکسی- 4- اکسو- H4- پیران-2-کربوکسیک اسید پیریدین-3- یلامید (27) نیز دارای خاصیت ضدمیکروبی می­باشند (شمای1-15).

شمای 1-15

ترکیبات (28) و (29) به عنوان ضد تومور مورد استفاده قرارمی­گیرند (شمای1-16).

شمای 1-16

ترکیبات 2- آمینو-H4- پیران (30) و ترکیب 2- آمینو-5- اکسو-5، 6، 7، 8 – تترا هیدرو بنزو[b] پیران (31) نیز دارای خاصیت ضد باکتری می­باشند (شمای1-17).

شمای 1-17

2 ترکیب فنوکسان (phenoxan) (32) و aureothin (33) به عنوان anti-HIV شناخته شده ­اند و خاصیت ضد تومور نیز دارند (شمای1-18).

شمای 1-18